周洪课题组在Cell Death & Differentiation杂志发表研究论文,揭示鞘氨醇激酶(SphK1)在急性肝损伤发病过程中的重要机制

来源:澳门新葡8455手机版 发布者:张愉悦发布时间:2019-12-19浏览次数:202

      对乙酰氨基酚(APAP)是一种常见的解热镇痛药物,该药物滥用或意外服用过量是导致急性肝损伤的最常见原因。研究表明,其肝毒性是由于摄入过量APAP后产生的代谢产物N-乙酰-p-苯醌亚胺能迅速消耗谷胱甘肽(glutathione,GSH),并与线粒体膜蛋白结合,扰乱线粒体功能和ATP的生成,导致肝细胞坏死(1)。同时,内质网应激也在APAP导致的急性肝损伤发生过程中扮演重要角色(2)。

      与野生型小鼠相比,sphK1基因敲除(sphK1-/-)小鼠以APAP诱导急性肝损伤后,肝脏损伤程度和炎症均显著减轻。我们进一步证实,SphK1的缺乏显著地降低了肝原代细胞中APAP诱导的诱发内质网应激的主要通路中IRE1α,PERK-eIF2α-ATF4和ATF6等信号通路的活化;同时也减轻了线粒体的功能紊乱。

      SphK1和IRE1α可发生结合,而干扰Ire1α的表达可显著降低APAP导致的ASK1和JNK的磷酸化,缓解APAP诱导的细胞死亡。同时,补充外源性的S1P(SphK1的催化产物)可显著促进内质网应激过程中的PERK-eIF2α-ATF4的活化和ATF6的蛋白表达。此外,SphK1的缺失也可很大程度上阻断APAP诱导的HDACs(组蛋白去乙酰化酶)水平的升高,进而保持转录因子STAT1和p65的乙酰化水平以及二者复合物的形成(3),抑制炎性基因的转录。

      我们的工作证实了SphK1缺乏显著地提高了小鼠对APAP诱导的肝损伤的耐受能力;而SphK1的活性抑制剂PF543或者S1P拮抗剂FTY720均可显著改善APAP所致的肝损伤并提高小鼠的存活率。因此,干预SphK1活性可能是药物性肝损伤及其伴随的炎症应答的有效治疗策略。  

       该研究结果最近发表于Cell Death and Differentiation (SphK1 deficiency protects mice from acetaminophen-induced ER stress and mitochondrial permeability transition. https://www.nature.com/articles/s41418-019-0471-x)。该论文的第一作者为2016级硕士研究生李龙君;2018级博士生王海涛为该论文的共同第一作者。该工作得到了澳门新葡8455最新网站澳门新葡8455最新网站药理学系盛亮教授和第二附属医院尤强教授的指导和支持;在国家自然科学基金委(Grant No. 81571614, 81871241)和江苏省双创团队项目的资助下完成。

  

  

  

文献:

1. William M. Lee. Public Health: Acetaminophen (APAP) Hepatotoxicity—Isn't It Time for APAP to Go Away? Journal of Hepatology 2017; 67: 1324–1331.

2. Woolbright BL, Jaeschke H. Role of the inflammasome in acetaminophen-induced liver injury and acute liver failure. Journal of Hepatology 2017; 66: 836–48.

3. Uzi D, Barda L, Scaiewicz V, Mills M, Mueller T, Gonzalez-Rodriguez A, et al. CHOP is a critical regulator of acetaminophen-induced hepatotoxicity. Journal of Hepatology 2013, 59: 495-503.

  

(供稿 / 周洪课题组)  

 

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